Danh Sách Đen (Phần 4) tiếp tục cuộc chơi mèo đuổi chuột giữa các nhân vật. Cựu đặc vụ chính phủ Raymond “Red” Reddington, kẻ bị truy nã hàng đầu của FBI trong cả thập kỷ, bất ngờ xuất hiện tại trụ sở FBI. Lần này, anh ta không chạy trốn mà tự nguyện đầu thú.
Reddington đề nghị hỗ trợ FBI truy bắt tên khủng bố tưởng đã chết từ lâu – Ranko Zamani. Tuy nhiên, anh ta đưa ra một điều kiện: chỉ nói chuyện với Elizabeth “Liz” Keen, một nhân viên mới của FBI. Sự xuất hiện của Reddington và đề nghị của hắn ta mở ra một chuỗi sự kiện mới.
Câu chuyện xoay quanh mối quan hệ giữa Reddington và Liz, cũng như cuộc săn lùng tội phạm nguy hiểm. Liz, với vai trò là người duy nhất Reddington muốn nói chuyện, trở thành nhân vật then chốt trong cuộc điều tra. Cô phải đối mặt với những bí ẩn và nguy hiểm khi làm việc với một kẻ như Reddington.