Độc Cô Thiên Hạ xoay quanh câu chuyện về những năm cuối triều đình Bắc Chu đầy rối ren và loạn lạc. Một lời tiên đoán “Độc Cô thiên hạ” đã thay đổi số phận của ba chị em gái con gái của trọng thần Độc Cô Tín. Họ từng là những danh môn khuê tú, nhưng dần lột xác thành những nữ nhân hoàng tộc.
Trưởng nữ Độc Cô Bàn Nhược một lòng muốn trở thành hoàng hậu để thực hiện tiên đoán “Độc Cô thiên hạ”. Vì mục tiêu này, cô chấp nhận từ bỏ tình yêu của mình là đại tư mã Vũ Văn Hộ. Thay vào đó, cô thành thân với Vũ Văn Dục và gia nhập hoàng thất Bắc Chu, trở thành Minh Kính hoàng hậu.
Tuy nhiên, đằng sau vỏ bọc quyền lực, Bàn Nhược vẫn không quên tình cũ. Cô dan díu với Vũ Văn Hộ, người thực sự nắm quyền lực của nhà Bắc Chu. Cuộc sống hoàng hậu của Bàn Nhược không chỉ là những âm mưu quyền lực mà còn là những bí mật và sự phản bội.