Khi Bạn Thân Biến Thành Con Gái xoay quanh câu chuyện của hai đứa trẻ thời thơ ấu, Kang Tae Joo và Shin Hae Won, những người gần như không thể tách rời. Họ chia sẻ tình yêu cuồng nhiệt với bóng chày và dành phần lớn thời gian đắm chìm trong trò chơi.
Tuy nhiên, số phận đã có những kế hoạch khác. Khi bố mẹ thông báo rằng Tae Joo sẽ chuyển đến Hoa Kỳ, anh không còn lựa chọn nào khác ngoài việc nói lời tạm biệt với Hae Won. Sự chia ly này để lại vết thương sâu sắc, Tae Joo quyết tâm một ngày nào đó sẽ gặp lại Hae Won.
Năm tháng trôi qua, Tae Joo trở lại Hàn Quốc với hy vọng được đoàn tụ với người bạn thân nhất của mình. Khi tìm kiếm Hae Won, anh vô cùng sốc khi phát hiện ra rằng người bạn thân nhất thời thơ ấu của mình giờ đã là một nữ sinh trung học. Sự thay đổi bất ngờ này liệu có thay đổi mối quan hệ của họ mãi mãi?