Nàng Tiểu Thư Và Chàng Vệ Sĩ xoay quanh cuộc sống của Isaku, một cô gái nhỏ không may mắn trở thành con gái của một ông trùm yakuza sau khi cha mẹ qua đời khi cô mới 5 tuổi. Ông nội của cô, một người có thế lực trong giới xã hội đen, đã nhận cô về và nuôi dưỡng cô như một thành viên của gia tộc.
Quãng thời gian học tập của Isaku không dễ dàng khi cô liên tục bị các bạn cùng trường tránh mặt vì mối quan hệ gia đình. Tuy nhiên, cô đã sẵn sàng bước vào cao trung với mong muốn sống một cuộc sống bình thường và thậm chí tìm thấy tình yêu.
Mọi chuyện thay đổi khi Keiyai, người hầu trung thành của gia đình và người giám hộ tận tâm của Isaku, vào trường với nhiệm vụ bảo vệ cô khỏi mọi nguy hiểm. Keiyai là một người đàn ông 26 tuổi, luôn mang theo súng lục và mặc áo giáp, tạo nên hình ảnh một bộ giáp hiệp sĩ hút thuốc lá.
Isaku phải đối mặt với nhiều thách thức khi có một người bảo vệ như Keiyai ở bên cạnh, người luôn sẵn sàng che chắn cho cô. Cuộc sống học tập và các mối quan hệ của cô trở nên phức tạp hơn bao giờ hết.