Nhà Trọ Waikiki 2 xoay quanh câu chuyện của Lee Joon-Ki, một diễn viên đang gặp khó khăn trong sự nghiệp. Anh đang điều hành nhà trọ Waikiki, nhưng nơi này đang trên bờ vực phá sản. Để cứu nhà trọ, Lee Joon-Ki quyết định lôi kéo hai bạn thân từ thời trung học, Cha Woo-Sik và Kook Ki-Bong, đầu tư vào dự án này.
Cả ba người đàn ông đều có những ước mơ và hoài bão riêng. Cha Woo-Sik là một người khó tính, muốn trở thành ca sĩ và sẵn sàng dồn hết tài sản của mình vào Waikiki. Kook Ki-Bong từng là tuyển thủ bóng chày đầy hứa hẹn, nhưng giờ chỉ chơi ở những giải đấu nhỏ. Anh cũng sẵn sàng đặt niềm tin vào Lee Joon-Ki và đầu tư vào nhà trọ.
Cùng với ba người đàn ông này, một số nhân vật nữ cũng bắt đầu sống tại Waikiki, bao gồm Han Soo-Yeon, Kim Jung-Eun và Cha Yoo-Ri. Họ cùng nhau tạo nên một cộng đồng sống tại nhà trọ, với những câu chuyện và trải nghiệm đầy màu sắc. Liệu họ có thể vực dậy nhà trọ Waikiki và đạt được những ước mơ của mình?