Thần Cơ Diệu Toán Lưu Bá Ôn (Phần 5) xoay quanh câu chuyện về Lưu Bá Ôn, một nhân vật có thật trong lịch sử, người đã góp công lớn trong công cuộc bình phục Trung Nguyên và thống nhất thiên hạ của Minh Thái Tổ. Với sự thông minh cơ trí và tinh thông kinh sử, Lưu Bá Ôn đã trở thành cánh tay đắc lực của Hoàng đế Chu Nguyên Chương.
Tuy nhiên, sự thành công của Lưu Bá Ôn cũng khiến ông gặp phải nhiều khó khăn do sự tị hiềm của kẻ xấu. Khi Hoàng đế Chu Nguyên Chương lên ngôi, một hiện tượng kỳ lạ “Thiên cẩu thực nhật” đã xảy ra, khiến triều thần hoang mang. Lưu Bá Ôn đã nhận ra đó là hiện tượng nhật thực và giải thích cặn kẽ cho Hoàng đế. Sự việc này đã đẩy Lưu Bá Ôn và Thừa tướng Hồ Duy Dung vào thế đối nghịch nhau.
Hồ Thừa Tướng đã lợi dụng tình yêu của Chu Hoàng Đế dành cho Nam Phong – công chúa triều Nguyên, và tình yêu của A Tú – thanh mai trúc mã của Lưu Bá Ôn – dành cho Lưu Bá Ôn, để âm thầm gây nên sóng gió trong cung đình Đại Minh. Từ đó, triều Minh chao đảo trong làn sóng đấu tranh do bọn gian thần gây nên.
Bộ phim không chỉ đem đến tiếng cười cho khán giả mà còn giúp khán giả hiểu thêm về một nhân vật có thật trong lịch sử, người đã sống qua thời kỳ chuyển mình của lịch sử Trung Hoa.