Tiên Lữ Kỳ Duyên xoay quanh câu chuyện về Thạch Sanh, người đã phải đối mặt với nguyên thần huyết ma thoát ra từ thân xác của mình. Nguyên thần này không bị tiêu diệt mà đã nhập vào thân xác của Thánh Nữ, con gái của thánh cô. Khi ở trong thân xác mới, huyết ma trở nên tàn hơn bao giờ hết.
Thánh Nữ, dù bị huyết ma chiếm lấy thân xác, lại có tình cảm sâu sắc với sư huynh của Dư An Nam. Mọi chuyện dường như sẽ kết thúc khi sư huynh quyết định tiêu diệt ác ma, nhưng anh đã không thể thực hiện được và cuối cùng bị huyết ma giết chết.
Sự việc này đã khiến Thánh Nữ trở nên ác độc hơn gấp bội lần. Câu chuyện sẽ xoay quanh sự thay đổi và phát triển của nhân vật trong bối cảnh giả tưởng, cổ trang đầy màu sắc và huyền bí.