Cô Bé Thần Đồng xoay quanh cuộc sống của Frank, một người đàn ông độc thân đang nuôi cháu gái nhỏ Mary ở một thị trấn ven biển Florida. Mary là một thần đồng với khả năng toán học vượt trội ở tuổi bảy. Frank mong muốn cho Mary một cuộc sống học đường bình thường, tránh xa những áp lực và kỳ vọng không cần thiết.
Tuy nhiên, kế hoạch của Frank bị đảo lộn khi khả năng của Mary thu hút sự chú ý của Evelyn, mẹ ghẻ của Frank. Evelyn có những kế hoạch riêng cho cháu gái mình và điều này đe dọa đến mối quan hệ giữa Frank và Mary. Trong lúc này, Frank và Mary nhận được sự ủng hộ của những người xung quanh, bao gồm cả bà chủ nhà Roberta và giáo viên của Mary, Bonnie.
Bonnie không chỉ là một giáo viên quan tâm mà còn dần hình thành một mối liên kết với Frank. Trong khi đó, Evelyn càng ngày càng thể hiện rõ ý định tách Frank và Mary, tạo ra một cuộc xung đột đầy cảm xúc.
Câu chuyện của Cô Bé Thần Đồng là một hành trình đầy cảm động về tình yêu gia đình và sự đấu tranh để bảo vệ những gì quan trọng nhất trong cuộc sống.