Đại Hán Trương Khiên là câu chuyện xoay quanh Trương Khiên, một sứ giả được Hán Vũ Đế cử đi Tây vực, nhưng bị Hung Nô cản trở và giam giữ trong mười năm. Cuộc sống trong tù của Trương Khiên đã trở nên yên tĩnh nếu không có sự xuất hiện của Lan Ký, một vị tướng quân biên phòng tàn bạo của Hung Nô.
Lan Ký thực hiện chính sách bạo ngược với tù binh người Hán, khiến Trương Khiên phải chịu đựng một cách nhún nhường để bảo vệ tính mạng của đồng tộc. Tuy nhiên, kế hoạch chạy trốn mà Trương Khiên đã lập ra từ lâu nay phải bị hoãn lại do sự xuất hiện của Lan Ký.
Trương Khiên giờ đây phải tìm cách để đảm bảo an toàn cho người Hán và lên kế hoạch thoát khỏi sự giam giữ. Làm thế nào để đưa người Hán chạy trốn thành vấn đề lớn nhất mà Trương Khiên phải đối mặt. Câu chuyện sẽ xoay quanh hành trình sinh tồn và thoát khỏi sự áp bức của tù binh người Hán dưới sự lãnh đạo của Trương Khiên.