Đại Sư Trừ Yêu xoay quanh cuộc chiến trừ yêu tại một trấn nhỏ biên thùy. Nơi đây thường xuyên bị yêu ma xâm phạm, khiến người dân sống trong sợ hãi.
Ngô Tịnh Tử, một người có lòng nhiệt thành với việc trừ yêu, đã gửi cáo thị mời các thầy trừ yêu từ khắp nơi đến giúp đỡ. A Thập, Mạnh Châu và đại sư huynh Bộ Uy Long, người đang nuôi tình cảm với Mạnh Châu, cùng các thầy trừ yêu khác đã tụ họp tại động Vân Sạn.
Trên đường đến động Vân Sạn, đoàn trừ yêu đã gặp phải vô số yêu quái cản trở. Dù phải “quá quan trảm tướng”, họ vẫn tiếp tục hành trình. Tuy nhiên, kết quả cuối cùng lại diễn ra ngoài dự liệu của tất cả mọi người.