Linnet Ridgeway, một thiếu nữ người Mỹ thừa kế tài sản lớn, quyết định chuyển đến Anh để xây dựng cuộc sống mới. Cô không chỉ giàu có và xinh đẹp mà còn là người tốt bụng, luôn sẵn sàng giúp đỡ người khác. Linnet cùng vị hôn phu của mình bắt đầu một chuyến du lịch trên sông Nin, cùng với 18 hành khách khác.
Chuyến đi dường như là một cơ hội để Linnet thư giãn và tận hưởng cuộc sống. Tuy nhiên, mọi thứ đã thay đổi khi cô hầu gái của Linnet phát hiện ra cô đã bị giết hại trên tàu. Tất cả hành khách đều trở thành nghi phạm và thám tử Bỉ được giao nhiệm vụ điều tra vụ án.
Khi thám tử Bỉ điều tra, anh dần nhận ra những manh mối đáng sợ. Mối quan hệ giữa các hành khách và Linnet bắt đầu được làm rõ. Động cơ của kẻ giết người vẫn chưa được xác định, nhưng tài sản của Linnet và các mối quan hệ trong quá khứ có thể là chìa khóa để giải quyết vụ án.
Thám tử Bỉ phải tìm ra kẻ thực sự đã ra tay với Linnet. Liệu đó là vì khối tài sản khổng lồ hay vì một mối tư thù nào đó? Câu trả lời sẽ được hé lộ khi thám tử Bỉ lần lượt khám phá những bí mật của các hành khách trên chuyến tàu định mệnh.