Những Đứa Trẻ Cuối Cùng Trên Trái Đất xoay quanh câu chuyện của Jack Sullivan, một cậu bé mười ba tuổi sống trong một ngôi nhà trên cây sau khi đại dịch zombie đã quét qua thành phố quê hương Wakefield, Massachusetts. Cậu bé này không đơn độc, bên cạnh cậu là người bạn thân nhất Quint Baker, một cậu bé thích thử nghiệm và khám phá.
Cùng với June Del Toro, một cô gái mạnh mẽ và bản lĩnh từng là Tổng biên tập tờ báo của trường, và Dirk Savage, kẻ bắt nạt địa phương với kỹ năng chiến đấu đặc biệt, Jack phải đối mặt với nhiều thử thách. Mỗi thử thách thường đến dưới hình thức một con quái vật mà họ phải chiến đấu.
Mục tiêu của nhóm không chỉ là sống sót, mà còn ngăn chặn thực thể tên là Rezzoch, kẻ có ý định chiếm lấy Trái đất. Trên hành trình sinh tồn và phiêu lưu, Jack và các bạn sẽ khám phá nhiều điều bất ngờ.
Câu chuyện của nhóm bạn trẻ diễn ra trong một thế giới hỗn loạn, nhưng họ luôn tìm cách chống chọi lại và hy vọng vào một tương lai tốt đẹp hơn.