Larry Daley, nhân viên bảo vệ an ninh, một lần nữa phải đối mặt với những sinh vật lịch sử sống động. Lần này, anh phải giải cứu hai người bạn cũ là Jedediah và Octavius.
Những người bạn này của Larry đã bị chuyển đến tổ chức Smithsonian do nhầm lẫn. Để giải cứu họ, Larry Daley đã quyết định xâm nhập vào tổ chức này.
Trong cuộc phiêu lưu này, Larry sẽ phải đối mặt với nhiều thử thách và tình huống hài hước. Liệu anh có thể giải cứu thành công Jedediah và Octavius không?
Cuộc chiến tại Viện bảo tàng Smithsonian đã bắt đầu.