Tom và Jerry, cặp kỳ phùng địch thủ nổi tiếng nhất thế giới, đã làm hòa sau nhiều năm chành chọe. Họ rời khỏi mái nhà chung và bắt đầu hành trình riêng của mình. Jerry nay trú ngụ tại một khách sạn sang trọng, nơi chuẩn bị tổ chức một đám cưới Thế kỷ.
Tại đây, Jerry gặp Kayla, một nhân viên mới được giao nhiệm vụ đuổi Jerry đi. Để hoàn thành nhiệm vụ, Kayla mang về một chàng mèo có kinh nghiệm đối phó với chuột – đó là Tom. Thế là cuộc chiến mèo – chuột lại nổ ra, kéo theo loạt rắc rối cho khách sạn.
Cuộc chiến này tạo ra biết bao tình huống dở khóc dở cười. Tom và Jerry một lần nữa trở thành kẻ thù, và khách sạn trở thành sân chơi cho cuộc chiến không hồi kết của họ. Với sự kết hợp giữa Tom và Jerry, những tình huống hài hước và thú vị sẽ không ngừng xảy ra.