Sau một giấc ngủ kinh hoàng, Alice tỉnh dậy và nhận ra nỗi sợ hãi tồi tệ nhất của mình đã trở thành hiện thực. Sự bất tử khát máu mà cô và đội quân ưu tú đang chiến đấu để tiêu diệt đã được tung ra vào thành phố xung quanh cơ sở bí mật của Tập đoàn Umbrella. Alice phát hiện ra rằng mình là một thí nghiệm thất bại, đã được tăng cường sinh học với những điểm mạnh, cảm giác và sự khéo léo mới.
Tại trung tâm thành phố Raccoon bị tàn phá, một nhóm nhỏ người không bị nhiễm bệnh đang chiến đấu để sinh tồn. Họ gồm Jill Valentine, một thành viên bị hạ cấp của nhóm dịch vụ cứu hộ và chiến thuật đặc biệt, và Carlos Oliveira, một cán bộ an ninh của Tập đoàn Ô tô. Khi may mắn và tài nguyên cạn kiệt, nhóm được Alice giải cứu và họ bắt đầu cuộc chiến gay gắt để sống sót và trốn thoát.
Hy vọng duy nhất của họ nằm ở Tiến sĩ Charles Ashford, một nhà khoa học hàng đầu của Tập đoàn Umbrella. Ông có thể giúp Alice và những người khác thoát khỏi thành phố một cách an toàn nếu họ tìm thấy con gái mình, Angie Ashford. Tuy nhiên, một nemesis có tên mã vũ khí bí mật đã được thay đổi thử nghiệm với những sửa đổi lớn hơn Alice và đã được lập trình để theo dõi và tiêu diệt họ. Alice, Jill và Carlos sẽ phải chiến đấu để sống sót trước quân đội Undead và cái ác vô tâm đã lây nhiễm vào thành phố.