Cuộc vượt ngục cuối cùng bắt đầu khi Sara bị bắt ngay trong đám cưới của cô với Michael vì bị tình nghi giết Christina Scofield. Sau khi bị giam giữ tại nhà tù dành cho nữ, Sara quen một số tù nhân mới. Tuy nhiên, cô sớm trở thành mục tiêu của các quản giáo và phải chịu trận đòn phủ đầu vì vụ vượt ngục tại nhà tù Fox River.
Trong khi đó, General Krantz và T-Bag bị giam giữ tại nhà tù dành cho nam giới, đối diện với nhà tù của Sara. Biết tin Sara bị bắt vào tù, Krantz trả 100.000 đô la để thuê người giết cô. Sara bị đầu độc nhưng may mắn được chữa trị kịp thời. Tuy nhiên, vì đang mang thai, cô bị buộc uống thuốc thúc sinh – một cú sốc lớn với Sara.
Michael quyết định phải giải thoát Sara ra khỏi nhà tù càng nhanh càng tốt. Anh tìm đến sự trợ giúp của Lincoln và Sucre, những người bạn đáng tin cậy. Cuộc vượt ngục này sẽ khó khăn và nguy hiểm hơn bao giờ hết, nhưng họ quyết tâm thực hiện. Liệu họ có thành công trong việc vượt ngục và đoàn tụ hay không.