Độc Tâm Thần Thám xoay quanh câu chuyện của Thanh tra cao cấp Diêu Học Thâm, người có khả năng đặc biệt gọi là “độc tâm thuật”. Ngoài việc dựa vào lời khai và chứng cứ, Học Thâm có thể phán đoán sự việc thông qua sắc mặt, cử chỉ, âm thanh và ngôn ngữ cơ thể của đối phương. Khả năng này giúp anh trở thành cảnh sát có tỷ lệ phá án cao nhất đội.
Tuy nhiên, khả năng đặc biệt của Học Thâm cũng khiến đồng nghiệp bất mãn. Hai cảnh sát mới, Diệp Triển Đình và Hồ Lễ Hiền, ban đầu không thể thích nghi với cách làm việc không theo nguyên tắc của anh. Mâu thuẫn và hiểu lầm nảy sinh giữa cả ba. Tình hình càng trở nên phức tạp khi Học Thâm phát hiện em gái mình hẹn hò lén với Lễ Hiền, còn Triển Đình lại nảy sinh tình cảm với chính anh.
Suốt nhiều năm, Học Thâm che giấu những khúc mắc trong tâm hồn mình. Khả năng đọc suy nghĩ người khác không giúp anh hóa giải được những vấn đề cá nhân. Phim đan xen hài hước, lãng mạn và tình cảm, tạo nên một bức tranh thú vị về cuộc sống của Học Thâm và đồng nghiệp.