Gia Đình Sopranos (Phần 2) tiếp tục câu chuyện về Tony Soprano, một trùm băng đảng đang cố gắng cân bằng cuộc sống gia đình và công việc. Chú của anh đang ở tù, mẹ anh nằm viện, và người bạn thân nhất của anh vẫn chưa quay lại. Em gái anh sắp chuyển nhà, và các cuộc tấn công hoảng loạn của anh đã trở lại.
Sau khi được nâng lên vị trí trùm băng đảng sau một vụ phá sản liên bang, Tony đang bị căng thẳng hơn bao giờ hết. Anh phải giải quyết các yêu cầu của vị trí mới và đối mặt với những thách thức trong cuộc sống cá nhân. Người thu nhỏ của anh từ chối gặp anh, khiến tình trạng tinh thần của anh thêm bất ổn.
Tình hình trở nên phức tạp hơn khi chị gái thất lạc từ lâu của Tony, Janice, xuất hiện để chăm sóc mẹ ốm yếu của họ. Sự trở lại của Janice khiến cuộc sống của Tony thêm phần rối ren, và anh phải tìm cách đối mặt với những vấn đề trong quá khứ và hiện tại.