Tại Nhật Bản thời phong kiến, một tên bán yêu tên Inuyasha đã trộm cắp Ngọc tứ hồn – viên ngọc mang lại sức mạnh hoàn toàn cho quỷ dữ. Tuy nhiên, hắn không thể lấy được viên ngọc vì Kikyo, một pháp sư của làng, đã bắn mũi tên phong ấn và phong ấn Inuyasha trên Goshinboku, một thần mộc cạnh khu rừng.
Kikyo sau đó bị thương và dặn dò em gái mình, Kaede, hỏa thiêu viên ngọc cùng với thể xác cô để ngăn nó rơi vào tay quỷ dữ. Viên ngọc bị mất tích và lưu truyền qua nhiều thế hệ.
Trong thời hiện đại tại Tokyo, một học sinh trung học tên Kagome Higurashi đang trên đường đến trường thì bị kéo xuống giếng và rơi vào thời Sengoku của Nhật Bản. Tại đây, cô gặp Inuyasha và bắt đầu cuộc phiêu lưu cùng hắn.
Cuộc gặp gỡ này mở ra một câu chuyện đầy hành động, tình cảm và phiêu lưu khi Kagome và Inuyasha cùng nhau tìm kiếm Ngọc tứ hồn và khám phá thế giới quỷ dữ.