Nguyên Tội 2 xoay quanh cuộc điều tra của bác sĩ pháp y Đới Dữ và cảnh sát hình sự Trịnh Minh về một loạt các vụ án mạng diễn ra trong một khu chung cư cũ. Hai tội phạm đang bị truy nã được tìm thấy đã chết một cách kỳ lạ, với các xác chết được quấn như xác ướp. Quá trình khám nghiệm và điều tra đưa họ phát hiện ra các manh mối liên quan đến một vụ bắt cóc xảy ra hơn mười năm trước.
Khi điều tra sâu hơn, họ phát hiện ra rằng vụ bắt cóc đã dẫn đến cái chết thảm của hung thủ và sự tự sát của gia đình nạn nhân. Đới Dữ bất ngờ phát hiện ra rằng nghi phạm chính là Tạ Đồng, người mà anh từng có mối tình đầu không thể quên. Cùng lúc đó, một vụ án khác xảy ra khi ông chủ của một công ty bất động sản bị đánh chết.
Các nghi phạm trong vụ án này liên tục thay đổi lời khai, nhưng Trịnh Minh nhận ra rằng đằng sau những lời nói dối ấy là sự phản kháng tuyệt vọng của những người bị dồn đến đường cùng. Trong quá trình điều tra, một nghi phạm giả chết nhưng sau đó bị chính vợ mình sát hại. Từ những manh mối nhỏ như đoạn tóc bị cắt, Đới Dữ suy đoán rằng vẫn còn một nghi phạm khác đang lẩn trốn.
Cuối cùng, dựa vào một mẫu tinh trùng không có đuôi do nghi phạm để lại, Đới Dữ và Trịnh Minh thành công vạch mặt và bắt giữ hung thủ thật sự, khép lại chuỗi án mạng kéo dài nhiều năm. Quá trình điều tra của họ không chỉ giúp giải quyết vụ án mà còn mang lại công lý cho các nạn nhân và gia đình của họ.