Bảy năm đã trôi qua kể từ khi Hội Dai-Gurren chiến thắng Loa Toàn Vương. Giờ đây, con người đang tận hưởng cuộc sống yên bình trên Trái Đất dưới sự lãnh đạo của một Chính phủ mới.
Cuộc sống hạnh phúc của họ bị đảo lộn khi Simon chuẩn bị cầu hôn Nia. Đúng lúc đó, một thế lực bí ẩn tự xưng là Phản Loa Toàn Tộc xuất hiện và bắt Nia đi. Chúng tuyên bố rằng loài người đã tiến hóa quá nhanh và cần phải bị tiêu diệt để đảm bảo an toàn cho vũ trụ.
Hội Dai-Gurren, với Simon ở vị trí dẫn đầu, nhanh chóng bắt đầu cuộc chiến chống lại Phản Loa Toàn Tộc. Mục tiêu của họ không chỉ là cứu Nia mà còn bảo vệ nhân loại và toàn bộ vũ trụ khỏi bị huỷ diệt. Một cuộc phiêu lưu mới lại bắt đầu.