Ở Nhà Một Mình 3 xoay quanh cuộc phiêu lưu của cậu bé Alex, 8 tuổi, khi một chiếc xe đồ chơi điều khiển từ xa chứa một vi mạch bí mật rơi vào tay cậu. Vi mạch này bị đánh cắp bởi bốn gián điệp công nghiệp công nghệ cao, những người đang cố gắng lấy lại nó trước khi khách hàng của họ tức giận.
Bốn gián điệp này, gồm Beaupre, Alice, Jernigan và Unger, đã giấu vi mạch trong chiếc xe đồ chơi để đánh lừa hải quan. Chiếc xe đồ chơi này đã được chuyển đến tay Alex thông qua một sự kiện hỗn hợp tại sân bay và được trao cho cậu bởi một bà già gắt gỏng.
Khi biết rằng chiếc xe đồ chơi chứa vi mạch quý giá, các điệp viên quyết định tìm mọi cách để lấy lại nó. Họ thậm chí sẵn sàng trộm cắp mọi ngôi nhà trên đường phố của Alex để đạt được mục tiêu. Tuy nhiên, Alex đã chuẩn bị sẵn sàng cho chuyến thăm của họ và lên kế hoạch chống lại những kẻ xấu này.
Với sự sáng tạo và nhanh trí của mình, Alex đã biến ngôi nhà của mình thành một cái bẫy cho những gián điệp. Liệu cậu có thể bảo vệ được ngôi nhà của mình và chiếc xe đồ chơi chứa vi mạch bí mật?