X-Men 3: Phán Xét Cuối Cùng xoay quanh ngã ba đường của cộng đồng những người bị đột biến. Họ phải lựa chọn giữa việc tiếp tục cuộc sống bị xã hội xa lánh để giữ lại những sức mạnh độc nhất, hay từ bỏ tất cả để hòa nhập vào cuộc sống bình thường.
Mâu thuẫn nảy sinh giữa hai người đứng đầu dị nhân, khi một người ủng hộ chủ trương “một người vì mọi người”, còn người kia lại cho rằng kẻ mạnh nhất sẽ chiến thắng. Liều thuốc hóa giải cho người đột biến, ban đầu được xem là con đường giải thoát, lại trở thành nguyên nhân gián tiếp dẫn đến cuộc đấu tranh quyết liệt giữa dị nhân và thường nhân.
Một cuộc chiến để kết thúc tất cả, đưa ra một phán quyết cuối cùng, giữa những người đã được tạo hóa ban tặng sức mạnh độc nhất. Câu chuyện của X-Men 3: Phán Xét Cuối Cùng sẽ quyết định tương lai của cộng đồng dị nhân.