Mỹ Nhân Tâm Kế xoay quanh cuộc đời của Vân Tịch, một cô gái thông minh và kiên cường. Sau khi mẹ cô bị truy sát đến chết, cô may mắn thoát chết và được cậu ngoại mình nuôi dưỡng. Khi lớn lên, Vân Tịch vào cung làm cung nữ và nhanh chóng được Lữ Hậu chú ý vì sự thông minh của mình.
Lữ Hậu có kế hoạch sâu xa khi phát hiện ra tài năng của Vân Tịch. Bà ta lệnh cho Vân Tịch mang con trai mới sinh của Vương Mỹ Nhân đổi cho Hoàng hậu Trương Yên, cháu ngoại của Lữ Hậu, và phong làm Thái Tử. Tuy nhiên, khi Đại Quốc binh biến, Lữ Hậu lại cảm thấy sợ hãi trước sự phản công của hai mẹ con Bạc Cơ, Lưu Hằng.
Vân Tịch được lệnh đổi tên thành Đậu Y Phòng và trở thành nội gián ở Đại Quốc bằng cách kết hôn với Lưu Hằng. Vì muốn cứu thiên hạ và cũng để Lữ Hậu tin tưởng, nàng đề nghị với Lưu Hằng tu sửa lăng tẩm và bí mật luyện binh. Qua nhiều biến cố, phu thê họ đã cùng nhau tạo nên một thiên thu đại nghiệp.